当某种新疗法受到一边倒的支持时，我们要保持冷静，因为很可能它就有隐患存在。

来源丨NEJM医学前沿

近年来，随着肿瘤免疫治疗研究的深入，针对免疫检查点——程序性死亡受体1（PD-1）及程序性死亡受体配体1（PD-L1）的靶点导向治疗成为一大热点，大量文献数据显示靶点导向PD-1/PD-L1的抗肿瘤药物在不同类型肿瘤治疗中取得了良好疗效，一时间这种疗法风光无限，前景似乎一片光明。

然而，事物但凡太过光鲜，往往会让人对其缺点视而不见。对于抗PD-1治疗几乎是赞誉一片，很少能听到质疑之声。在这种情形下，却有临床医生在《新英格兰医学杂志》（NEJM）上唱起了反调，这就显得弥足珍贵了，尽管调门低了点。

5月17日，NEJM刊登了美国华盛顿大学医学院（Washington University School of Medicine）Ratner等的来信，信中描述了他们采用纳武单抗（一种抗PD-1单克隆抗体）治疗成人T细胞白血病-淋巴瘤（ATLL）患者，但患者似乎并未获益，病情反而快速进展[1]。

Ratner等注意到，ATLL是由人类T细胞白血病病毒1（HTLV-1）引起的侵袭性克隆性T细胞癌症，干扰素、伊多夫定、砷剂或莫加珠单抗（mogamulizumab）等治疗通常只能短期有效[2]。基因组分析显示，ATLL的突变率高于其他血液系统癌症，其中就包括PD-L1基因的过度表达[3]。因此，Ratner等进行了一项2期研究，纳入突变负荷增加以及PD-L1过表达的ATLL患者，给予纳武单抗治疗。

研究者事先肯定对治疗持乐观态度，患者的入组条件使药物能有的放矢地发挥疗效，而且患者的病情也不严重，前2位接受治疗的患者数月来疾病缓慢进展，第3位患者疾病稳定，实验室及辅助检查无重要的阳性发现，他们看起来治疗有效的希望很大。

但事与愿违，这3位患者在接受单剂纳武单抗治疗后疾病却快速进展。3位患者均出现白细胞增多、高钙血症、肾功能不全和乳酸脱氢酶升高。其中2位患者血液中有24%和30%不典型淋巴细胞，并出血高胆红素血症和进展性脾大。第3位患者淋巴结和脾脏病变明显恶化。

在2位患者中发现病毒扩增，HTLV-1前病毒负荷分别增加了63倍和2.4倍。研究者不得不紧急处理，进行了抢救性化疗、脾脏放疗及其他对症处理。

Ratner等在疑惑之余，通过查阅文献发现曾有报道称PD-1是小鼠T细胞淋巴瘤的肿瘤抑制因子[4]，这恰好与抗PD-1治疗的初衷相反。

普遍认为，肿瘤细胞能持续高表达PD-L1，后者与T细胞表面的PD-1结合后, 对免疫应答起负调节作用，可抑制T细胞的活化、增殖，甚至诱导T细胞凋亡，从而使肿瘤细胞躲避免疫监视，出现免疫逃逸现象。抗PD-1治疗则通过阻断PD-1/PD-L1信号通路，能重新激活衰竭T细胞，增强免疫应答反应，加强对肿瘤的压制。

Ratner等此次的意外结果，似乎支持PD-1可能具有人类肿瘤抑制因子的功效。另外，他们也注意到，HTLV-1碱性拉链因子（HBZ）蛋白会干扰PD-1信号传导[5]，这可能部分解释他们的发现。

目前尚未明确Ratner等的发现是否仅限于ATLL，因为有文献报道纳武单抗在其他类型的T细胞淋巴瘤患者中取得了疗效[6]。尽管有研究者建议采用PD-1抑制剂治疗ATLL[3]，但是Ratner等的发现却提供了一个反例——这种治疗有引起疾病快速进展的可能性。

当然，Ratner等此次发表的并不是临床研究论文，证据水平有限，但足以引起人们的警惕。

NEJM选择刊出这份编读往来，是对临床医生们的一次提醒：当某种新疗法受到一边倒的支持时，我们要保持冷静，因为很可能它就有隐患存在。

参考文献

[1] Ratner L, WaldmannTA, Janakiram M,et al. Rapid progression of Adult T-cell leukemia-lymphoma after PD-1 inhibitor therapy. N Engl J Med 2018;378:1947-8. DOI:10.1056/NEJMc1803181.

[2] Tsukasaki K, Hermine O, Bazarbachi A, et al.Definition,prognostic factors, treatment, and response criteria of adult T-cellleukemia-lymphoma: a proposal from an international consensus meeting. J ClinOncol 2009;27:453-9.

[3] Kataoka K, Iwanaga M, Yasunaga JI, et al.Prognostic relevance of integrated genetic profiling in adult T-cellleukemia/lymphoma. Blood 2018;131:215-25.

[4] Wartewig T, Kurgyis Z, Keppler S, et al. PD-1 isa haploinsufficient suppressor of T cell lymphomagenesis. Nature 2017;552:121-5.

[5] Kinosada H, Yasunaga JI, Shimura K, et al.HTLV-1 bZIP factor enhances T-cell proliferation by impeding the suppressivesignaling of co-inhibitory receptors. PLoS Pathog 2017;13(1):e1006120.

[6] Lesokhin AM,Ansell SM, Armand P, et al. Nivolumab in patients with relapsed or refractoryhematologic malignancy: preliminary results of a phase Ib study. J Clin Oncol2016;34:2698-704.