来源丨医学界肿瘤频道

中国抗肿瘤新药临床研究首次刊登JAMA，FRESCO研究厉害了！

结直肠癌是全球常见高发的恶性肿瘤之一，我国国家癌症中心最新数据显示：结肠癌发病率居男性恶性肿瘤第4位、女性恶性肿瘤第3位，死亡率在男、女性中也分别排在第5位和第4位。

在我国，大约30%-40%的患者初诊时已是结直肠癌晚期，相当一部分可手术患者术后仍会出现复发或转移。国内晚期结直肠癌治疗中，一二线耐药后，三线可选药物匮乏。临床需求非常迫切。

而于昨日发表在JAMA（IF：47.66分）的FRESCO研究给晚期结直肠癌的三线治疗注入了新的希望！

这项由同济大学附属东方医院李进教授和中国人民解放军第八一医院秦叔逵教授牵头完成的Ⅲ期临床研究表明：

呋喹替尼——一种新型的高选择性血管内皮生长因子(VEGF)靶点导向抑制剂，能显著改善一、二线化疗失败的晚期结直肠癌患者的生存状况，中位总生存期（mOS）达到9.3个月，中位无疾病进展时间（mPFS）为 3.7个月。无论该患者先前是否接受过抗VEGF靶点导向治疗，呋喹替尼都能让病人获益。

这么重磅的研究，一定要追一追了！近水楼台先得月，界哥立即邀请李进教授做了一次深度专访。

一 晚期结直肠癌高发，三线治疗陷入困境

结直肠癌是我国三大常见恶性肿瘤之一，随着人们生活方式和饮食结构的变化，其发病率也在不断攀升，尤其在一线城市北京、上海、广州等地，发病率进一步提高。

尽管一直提倡筛查，但我国结直肠癌筛查比例仍然较低，能够早期发现和治愈的患者仍占少数，大部分患者最终都会发展成为晚期结直肠癌，总体上晚期结直肠癌患者的比例占到60%-70%。

目前临床上，晚期结直肠癌的治疗手段主要是化疗和靶点导向治疗，化疗+靶点导向能给患者带来长达3年的生存获益。但由于肿瘤细胞自wo更新和防御能力强，大约治疗20-25个月后，患者会出现二线化疗失败。

李进教授告诉医学界，目前结直肠癌一、二线化疗失败之后，三线可选方案十分有限，而此时仍有约三分之二的患者体质状况比较好，对接受进一步治疗意愿强烈。

呋喹替尼作为一种新型的高选择性VEGF小分子靶点导向抑制剂，似乎带来了难得的曙光。在这项刊登于JAMA的FRESCO研究中，呋喹替尼治疗组患者的mOS为9.3个月，较安慰剂组延长了2.7个月的生存获益。这个获益的意义代表着为患者争取到实施其他治疗策略的宝贵时间，同时为联合其他靶点导向药物，特别是免疫治疗药物打下了基础。

抗VEGF抑制剂在结直肠癌一、二线治疗中均有应用，在其他多种肿瘤中也应用广泛。李进教授表示，肿瘤组织为了满足自身供给和代谢，会分泌大量VEGF，促进肿瘤组织周围过度的血管生成，为肿瘤细胞的生长提供更多的血流，供应肿瘤快速生长需要的氧和营养物质。对VEGF/VEGFR相关通路的抑制是阻断新生血管形成，防止肿瘤增长和侵入的一种重要治疗策略。

呋喹替尼对VEGFR的3种异构体VEGFR-1,2,3均有强效且高选择性的抑制作用，可同时抑制肿瘤的血管生成和淋巴管生成，为其强效的抗肿瘤作用奠定了基础。

接下来一起围观下FRESCO研究的主要内容吧！

二 呋喹替尼显著延长患者生存期，提升生活质量

FRESCO研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的多中心Ⅲ期临床试验，从2014年12月至2016年5月，由全国28家医院参与，共筛选出519例18-75周岁、二线或以上标准化疗失败的转移性结直肠癌患者，其中417人符合入组标准并同意进入临床试验，后一名患者退出，最终416名患者根据既往抗VEGF治疗史和K-ras状态进行分层，并按2:1随机分配到呋喹替尼（n=278）或安慰剂（n=138）组。

两组均联合最佳支持治疗（BSC），呋喹替尼服用剂量为每天一次，每次5mg，服用3周停1周（4周为一疗程）。治疗直至疾病进展、毒性不能耐受或者撤回知情同意。

主要研究终点为总生存期（OS），次要研究终点为无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）和安全性评价。

截至2017年1月17日，所有研究数据收集完毕。研究结果显示：

呋喹替尼相比安慰剂显著改善患者OS（mOS 9.3个月 vs. 6.6个月），可降低患者35%的死亡风险（HR 0.65）。

服用呋喹替尼后，患者的PFS也显著延长1.9个月（mPFS 3.7个月 vs.1.8个月），可降低患者74%的疾病进展风险（HR 0.26）。

呋喹替尼最常见的3-4级不良反应为高血压（21.2%），手足皮肤反应（10.8%），蛋白尿（3.2%）和腹泻（2.9%）。安全状况与之前的研究结果一致。

整个研究中，相比安慰剂对照，呋喹替尼显著改善患者的生存状况。并且呋喹替尼不良反应在可耐受的范围，临床可控。

李进教授补充道，呋喹替尼除了以上生存获益外，最大的亮点是，在亚组分析中，无论患者既往是否使用过抗EGFR或VEGF的单克隆抗体药物治疗，均能在呋喹替尼三线治疗中获益，包括既往使用过贝伐珠单抗的患者，同样获得了生存改善。这在国际上是一个重大突破，也是FRESCO研究能够刊登JAMA的重要原因之一。

另外，呋喹替尼的优越性还表现在对患者生活质量的提升上。李进教授提到，服用呋喹替尼的患者，相比安慰剂对照组，在睡眠、饮食、体力以及参加社会活动等方面均有显著改善。

三 FRESCO研究登顶JAMA，赢在每个细节！

事实上，在2017年的ASCO年会上，李进教授就已口头报告过FRESCO研究的前期结果，引起国际关注。会后，JAMA杂志主编主动向李进教授伸出了橄榄枝，但JAMA对稿件的严苛并不因此松懈。

历时8个多月，FRESCO研究经受住了JAMA四轮修稿、共计100多道审稿人提问、以及对研究数据的反复考证，最终得以接收发表。

临床朋友都知道，JAMA作为四大临床期刊之一，尤其高冷，鲜少刊登中国研究，FRESCO研究是第一篇全文发表在JAMA上的中国抗肿瘤新药临床研究，称得上开山之作、凤毛麟角。

李进教授表示，除了严谨的研究设计，严格的质量把控也始终贯穿整个临床试验中。

本次参与FRESCO研究的28家研究中心，均是国内做全球临床研究较多的机构，本身具有丰富经验，且主要研究者在国内胃肠道肿瘤领域皆有较大影响力。

李进教授强调：徐瑞华教授、沈琳教授等等都是知名的肿瘤临床研究专家。特别是秦叔逵教授，更是治学严谨，工作一丝不苟，关键时刻能够把握大方向。能够跟他们合作是成功的最重要的因素之一。 


在这个研究中，复旦大学附属肿瘤医院的团队的工作非常出色，李进教授表示，愿借这个机会向复旦大学附属肿瘤医院的领导和肿瘤内科全体参与的医护人员表示衷心的感谢。

此外，FRESCO研究严格按照国家食品药品监督管理总局（CFDA）的要求对数据进行核查，很多标准都是双重审校。和黄药业的团队和昆泰医药的团队共同合作，制定了严格的数据录入和检查标准，为了一个共同的目标——高标准严要求。

而李进教授作为总PI，对临床试验中每一位患者的治疗进展、毒副反应等事件进行实时跟进，所有需要改变治疗策略或出组的情况均需由李进教授和秦叔逵教授商讨后最终决策。

对于呋喹替尼的未来，李进教授充满了信心，无论从生存期还是生存质量考虑，呋喹替尼均表现卓著，无可挑剔，写入指南是肯定的。而走出国门的临床研究也会开展，最终将呋喹替尼推向国际舞台。

值得高兴的是，基于FRESCO研究的数据，呋喹替尼治疗晚期结直肠癌的新药上市申请已于2017年6月向国家药品监督管理局（CNDA；前“国家食品药品监督管理总局”，CFDA）递交，并且获得CNDA药品审评中心“优先审评”资格。相信不用太久，呋喹替尼将能够惠及广大中国晚期结直肠癌患者。

关于呋喹替尼：

呋喹替尼是一种具有高度选择性的肿瘤血管生成抑制剂，由和记黄埔医药发现。2013年10月礼来与和记黄埔医药达成战略合作协议，双方共同开发，礼来负责中国的市场销售。

专家简介

李进 教授

同济大学附属东方医院 肿瘤医学部主任

中国临床肿瘤学会（CSCO）理事长

亚洲临床肿瘤学联盟（FACO）主席

亚洲肿瘤分子靶点导向治疗继续教育委员会（MTTC）常委

上海市抗癌协会胃肠肿瘤专业委员会副主任委员

CSCO药物安全专家委员会主任委员

CSCO基金会秘书长