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- 全网发布：09-08 16:09 发表者：fuda_xxfb
从肿瘤缺氧到转移，是怎么一回事？
肿瘤的形成并非无缘无故，它们的发生、生长及转移与周围环境息息相关。不仅与肿瘤细胞自身的（核和胞质）内在环境有关，还与肿瘤的周围组织、细胞、多种细胞外基质、分泌因子构成的外部环境有关。那么肿瘤的转移、缺氧是怎么一回事呢？日前，广州复大肿瘤医院徐克成总院长就在“复大新视野徐克成大讲堂”上分享这一内容，让我们去了解一下吧。
癌症是如何转移的？
癌细胞是正常的细胞由于物理、化学、病毒等致癌因子导致的原癌基因和抑癌基因突变所转变而成的。癌症发生转移是引发癌症患者死亡的首要原因，这会涉及到癌组织与其微环境的相互作用。
癌细胞首先破坏基底膜（BM）的完整性，逃离原发肿瘤，侵入周围的细胞外基质（ECM），进入循环系统；然后以循环肿瘤细胞（CTC）的身份生存，再变成播散性肿瘤细胞（DTC）侵入并定居远隔组织，最后获得脉管系统支持，实现异位生长。 这一过程不断重复，引起新的愈来愈多的转移，波及全身。
在此过程中，肿瘤快节奏的生长需要改变其新陈代谢。同时，新形成的肿瘤血管功能失调，不能有效供应氧气，造成肿瘤缺氧，引起的肿瘤细胞能量代谢的重编程，是癌症的重要特征，也是癌症转移发生的动力和基础。
肿瘤缺氧如何促进转移？
低氧环境是一个重要的微环境因子，它会促进肿瘤转移发生。在临床上，肿瘤组织通过缺氧诱导因子（HIF）的激活而适应环境变化，进而上调与血管生成、代谢调节、pH平衡和细胞凋亡相关的多个基因的表达，促进肿瘤存活，导致放射疗法、化学疗法（CT）和免疫疗法产生耐药性。
缺氧直接导致癌症的恶性特性。肿瘤微环境中缺氧促进癌细胞成簇或成群集体迁移，是帮助癌细胞转移成功的罪魁祸首。
▲缺氧会发生上皮-间质转化（EMT）诱导，增强迁移能力
缺氧促进癌细胞侵袭。缺氧性肿瘤细胞不仅出现于原发瘤的中心部，而且在肿瘤侵袭性前沿，提示肿瘤缺氧的动态本质。缺氧调节通过基因上调，促进癌细胞增殖、血管新生、ECM重塑以及转移的各个步骤。
另外，在氧压正常时，HIF1-α羟基化，被蛋白酶降解，但在缺氧状态下，该因子甚稳定，与HIF1-β形成复合物，被激活，再结合各种辅因子，靶向各种特殊基因，促进细胞自噬，增加肿瘤的侵袭性。
缺氧促进肿瘤细胞外渗。作为远距离定居的第一步，循环系统的肿瘤细胞（CTC）首先停止循环，然后外渗以离开血管。通过细胞阻滞外渗、辅助性外渗、机械性阻滞外渗或管腔内增生等外渗方式，破裂并溢出至继发部位。
缺氧促进转移前龛形成。转移前龛的形成为远处转移提供准备，在此募集了宿主骨髓衍生细胞（BMDC），并对其微环境进行修饰，从而准备位点，以备转移来的癌细胞定殖和生长。通俗地说，就是给从原发灶转移来的癌细胞提前“筑巢”。转移前龛的存在极大地增强了肿瘤细胞在次级部位的定植成功，并且可以影响转移扩散的途径。
缺氧是阻止癌症有效免疫治疗的重要因素。缺氧补偿减少了肿瘤细胞、免疫抑制细胞和内皮细胞上的免疫检查点配体（PD-L1和PD-L2）的表达，允许免疫细胞渗出正常化的血管壁，与肿瘤细胞相遇，并发挥其细胞毒性作用。
如何改善肿瘤缺氧？
纠正肿瘤缺氧的策略和方法：包括靶向HIFs和重编程代谢分子，可采用HIF抑制剂、pH的调节剂；增进氧供应，可采用高压氧（HBO）、变构血红蛋白修饰剂；促进氧扩散分子和氧气转运，可采用血红蛋白制剂、含氟化合物（FCs）、氦气或氢气；减少O2消耗，可采用二甲双胍。
此外，改善肿瘤微环境也可以纠正肿瘤缺氧，通过以下方式：（1）诱导肿瘤血管正常化，已知有三种方法即抗血管生成、氯喹和肌醇三焦磷酸盐；（2）降低实质压力，减轻肿瘤血管受压，可以采用基质耗竭剂，例如抗纤维化和基质消耗药物、化疗药物例如紫杉醇直接靶向基质的药物，例如聚乙二醇化透明质酸酶（PEGPH20）、血管性药物，例如血管紧张素受体阻滞剂氯沙坦（Losartan）。临床II/III期氯沙坦治疗局部胰腺癌，已显示令人鼓舞的效果。
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