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- 全网发布：09-07 11:44 发表者：复大肿瘤医院
徐克成大讲堂 | “魔法子弹”——ADC药物的概述及其不良反应
抗体药物偶联物（ADC）由抗体、连接子和细胞毒性药物组成，可利用单克隆抗体（mAbs）的特异性，选择性地向表达抗原的肿瘤细胞投递有效的细胞毒性药物，被业内誉为“魔法子弹”。
ADC实现了对肿瘤的“精确制导”，改变了肿瘤的治疗格局。虽疗效喜人，但不良反应是任何药物不可避免的“另一面”。处理不当不仅拖治疗进度的“后腿”，还会影响患者的预后和生活质量。日前，广州复大肿瘤医院药学部潘燕在“复大新视野 徐克成大讲堂”第82讲上与大家分享关于ADC药物的概述及其不良反应。
ADC药物具有可同时克服传统化疗及靶向治疗的局限性的优势，能特异性识别目标癌细胞，通过破坏DNA、微管蛋白等阻止细胞分裂，起到杀死癌细胞的作用。
其作用机制主要分为5步：
1、注射进体内的ADC与靶细胞抗原结合；
1、注射进体内的ADC与靶细胞抗原结合；
2、ADC-抗原复合物内吞作用进入细胞；
3、ADC药物裂解，细胞毒药物释放至胞质，通过破坏DNA或抑制微管聚合发挥作用；
4、靶细胞凋亡，当目标细胞死亡时，活跃的细胞毒素小分子也可能杀死周围的肿瘤细胞（旁观者效应）；
5、连接子的稳定性、细胞毒素的性质（如极性大小）等决定ADC是否有旁观者效应。
目前ADC药物在乳腺癌、胃癌、尿路上皮癌、肺癌等实体瘤及血液肿瘤中展示出优异的临床疗效。截至2024年8月，全球15种ADC药物获批上市，其中，国内8种ADC药物获批上市。
由于抗体和细胞毒性药物不同，不同ADC药物的不良反应也不同。常见的不良反应包括血液学不良反应，输液反应，消化道反应，周围神经病变，肝、肺和心脏毒性等。
《中国乳腺癌抗体药物偶联物安全性管理专家共识》将ADC不良反应分为“需要特殊关注”和“常见”两类。其中，需要特殊关注的不良反应主要包括血小板降低和间质性肺病。
血小板降低
指基于实验室监测结果，血液样本中的血小板数量减少，是乳腺癌治疗常见的不良反应。
▲CTCAE 5.0版本-- 血小板减少严重程度分级
▲FEC：F 氟尿嘧啶 E 表柔比星 C 环磷酰胺
不同药物引起血小板减少的机制也有区别：
其中，T-DM1引起的血小板减少多为1级或2级，3级及以上通常无症状且可管控。血小板降低呈现周期性规律，在下一次用药前可恢复至基本正常水平；或经过适当的剂量调整也可恢复，因此，大多患者可继续治疗。基于《共识》，将 ADC 治疗相关血小板减少的常规对症处理流程总结如下：
在ADC治疗期间，应常规监测血小板计数。若出现血小板减少，应及时按说明书调整剂量或停药。有指征时可以考虑输注血小板、升血小板药物等作为支持治疗。必要时请血液科会诊。
早期患者如因血小板减少需延迟2次给药，应考虑降低一个剂量水平再继续治疗；
升血小板药物：rhIL-11、rhTPO、TPO-RA；
输注血小板：如＜10×109/L，或＜20×109/L且伴发热。
此外，2018 年《ASCO临床实践指南》提出，对于实体瘤患者，当血小板＜10×109/L时，需预防性输注血小板；更高阈值的血小板输注适用于有局部活动性出血的情况，可见于坏死性肿瘤患者。2019 年《中国肿瘤化疗相关性血小板减少症专家共识》认为，当WHO出血分级≥2级，推荐输注血小板；0-1级且血小板计数达到预防性输注指征的患者，也可输注血小板。
间质性肺炎
DS-8201-A-J101的I期临床研究纳入118例既往使用T-DM1治疗的HER2阳性乳腺癌患者，在使用至少一剂建议扩大剂量的DS-8201a（T-DXd）中发现20例（16.9%）患者出现和药物相关的ILD/肺炎，其中1例发生3级 AEs，2例出现与治疗相关的肺炎死亡。
DESTINY-Breast01的Ⅱ期临床研究报道了184例T-DM1耐药/难治的HER2阳性不可切除和/或转移性乳腺癌患者，推荐剂量的DS-8201a治疗。其中25例（13.6%）患者出现治疗相关的ILD，其中2.7%发生≥3级事件，4例患者死于和治疗相关的肺炎。
基于《共识》，在DS-8201和T-DM1治疗期间，应监测并及时评估呼吸道症状和体征，并告知患者可能的风险以及出现症状后立即报告的必要性；一旦疑诊ILD/肺炎，应严格进行剂量调整或终止用药，并考虑立即开始糖皮质激素治疗，同时请呼吸科会诊以确认方案。总结ADC治疗相关ILD/肺炎的常规对症处理流程如下：
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